Ilaria Loperto^1-2

¹Dipartimento di Sanità Pubblica, Università degli Sudi di Napoli Federico II

²ASL Napoli1 Centro, UOC Epidemiologia e Prevenzione e Registro Tumori

La vaccinazione è il mezzo più efficace e sicuro per prevenire l’influenza e ridurne le complicanze. Sulla base dei ceppi virali circolanti e sull’andamento delle ILI(1) nel mondo, il Global Influenza Surveillance Network dell’OMS, in collaborazione con i NIC (Centri di Riferimento Nazionali) aggiorna ogni anno la composizione del vaccino antinfluenzale.[1] Questo documento riporta che da settembre 2022 a gennaio 2023, l’attività influenzale è stata segnalata in tutte le regioni del mondo, con molte regioni che hanno visto l’attività tornare ai livelli tipici degli anni precedenti alla pandemia COVID-19. Durante questo periodo, sono circolati i virus dell’influenza A(H1N1)pdm09, A(H3N2) e dell’influenza B, sebbene le proporzioni dei virus circolanti varino tra i paesi dichiaranti. Nella maggior parte dei paesi, il virus dell’influenza A è stato prevalente rispetto all’influenza B. Nella zona temperata dell’emisfero settentrionale, a cui l’Italia appartiene, l’incidenza dell’influenza ha iniziato ad aumentare in ottobre e ha raggiunto i suoi livelli più alti in dicembre. Tra gennaio e metà febbraio 2023, l’attività influenzale è diminuita nella maggior parte dei paesi. Nel complesso, i virus dell’influenza A(H3N2) hanno dominato.[1]  I dati provenienti dal sistema Influnet-Epi confermano questo dato.

La figura 1 riporta le curve epidemiche per la stagione 2022-2023 e quelle relative alle stagioni pre-pandemia COVID-19 (2019-2020 e 2018-2019). Appare subito evidente come la stagione attuale si sia differenziata per tempistiche e incidenza potendosi paragonare con la stagione pandemica 2009-2010.

La figura 2, tratta dal sistema di sorveglianza Influnet-Vir, invece, rappresenta l’andamento settimanale dei campioni positivi per tipo e sottotipo virale. È evidente come la prima parte dell’epidemia sia stata sostenuta dal virus A(H3N2) che solo verso la fine di febbraio ha ceduto il passo al tipo B.

L’andamento preoccupante dell’ultima stagione influenzale può essere correlato, principalmente, a due fattori. Innanzitutto, è opportuno considerare la copertura vaccinale che non ha raggiunto valori entusiasmanti.

In figura 3 è rappresentato il trend della copertura vaccinale in Italia, mentre, in figura 4, il dato relativo alla campagna vaccinale 2021-2022 nei soggetti con età superiore o uguale a 65 anni, stratificato per Regione.

Tale copertura vaccinale, tuttavia, benché molto inferiore al valore target, da sola non spiega l’aumento così marcato dell’incidenza delle ILI nella stagione 2022-2023.

È necessario, infatti, considerare un altro fattore. Durante la pandemia COVID-19 abbiamo assistito ad una drastica riduzione delle principali malattie causate dai comuni virus respiratori correlata, principalmente, alle misure preventive attuate a livello globale per contrastare la diffusione del SARS-CoV-2, che indirettamente hanno anche ridotto la circolazione e la trasmissione di altri virus. Non è noto il peso specifico di ogni misura preventiva, ma sicuramente la loro azione sinergica ha determinato questa transitoria situazione epidemiologica: la trasmissione interumana dei virus respiratori è stata ostacolata dal distanziamento sociale, dall’obbligo della mascherina e dalla raccomandazione di stare a casa; il lavaggio delle mani e l’uso di disinfettanti hanno avuto un impatto soprattutto sui virus con capside, come il virus dell’influenza, infatti la presenza di uno strato lipidico conferisce a questi patogeni un’aumentata sensibilità a queste sostanze con conseguente ridotta sopravvivenza sulla pelle e sulle superfici.

Nell’ultima stagione influenzale, però, la scarsità di immunità protettiva, derivante da periodi prolungati di bassa esposizione a un dato agente patogeno, lascia una parte maggiore della popolazione suscettibile alla malattia. In pratica, senza esposizione stagionale, l’immunità diminuisce e la suscettibilità a future, e potenzialmente più gravi, infezioni aumenta. Per tali motivi, nella programmazione di una campagna vaccinale, in questo momento storico, è importante tener presente non solo la co-circolazione del virus COVID-19, ma anche la minore immunità della popolazione e la conseguente necessità non solo di aumentare le coperture vaccinali ma anche di garantire ad ogni soggetto il miglior vaccino per la sua categoria, rispettando i criteri dell’appropriatezza vaccinale.

In Sanità il termine appropriatezza è la misura di quanto una scelta o un intervento sia adeguato rispetto alle esigenze del paziente e al contesto sanitario.

Un intervento risulta appropriato nel momento in cui risponde il più possibile, relativamente al contesto in cui si colloca, ai criteri di efficacia, sicurezza ed efficienza.

Data l’ampia disponibilità di diversi vaccini antinfluenzali, risulta evidente quanto sia importante essere in grado di garantire il vaccino più appropriato.

Ciò risulta di particolare importanza soprattutto per la categoria dei pazienti fragili.

La fragilità è un’importante sindrome geriatrica caratterizzata da una ridotta riserva 

fisiologica e da una maggiore vulnerabilità con disregolazione multisistemica, che porta all’ospedalizzazione, alla dipendenza e alla mortalità precoce negli anziani.

Una checklist composta da 5 item è stata validata in più studi per identificare gli anziani fragili e vulnerabili a esiti avversi per la salute. [2, 3]

Sulla base di questi criteri, la fragilità ha una prevalenza stimata del 7% tra uomini e donne residenti in comunità di età pari o superiore a 65 anni e fino al 30% in quelli con più di 80 anni. [4]
La letteratura scientifica suggerisce che gli anziani fragili manifestano uno stato infiammatorio intensificato e una significativa disregolazione nella immunità innata e a cellule T.

Tale fenomeno è noto come senescenza immunologica e renderebbe conto della minore risposta ai vaccini . [5] La valutazione dell’efficacia e della appropriatezza dei vaccini contro la malattia influenzale è complessa, in quanto entrano in gioco variabili diverse: dalla popolazione valutata al disegno dello studio clinico utilizzato, dalla severità della stagione influenzale al virus influenzale predominante e alla corrispondenza fra i ceppi virali contenuti nel vaccino e quelli circolanti.

A differenza di altri tipi di vaccino, per definire efficace un vaccino antinfluenzale è necessario considerare non solo l’elicitazione di un’adeguata risposta immunitaria ma anche quanto quel determinato vaccino sia in grado di contrastare, secondo una stima quanto più precisa possibile, i ceppi del virus realmente circolanti. Per tale motivo, le strategie volte a migliorare la performance di un vaccino antinfluenzale sono strettamente connesse con l’aumento dell’immunogenicità e la limitazione della mutazione antigenica del virus durante la fase di produzione. In particolare, l’aumento di immunogenicità è ottenibile con l’aumento della concentrazione di antigene per ogni ceppo influenzale rispetto ai vaccini a dose standard (da 15 a 60 μg), oppure con l’aggiunta di un adiuvante immunostimolante, come ad esempio l’emulsione olio-in-acqua MF59®.

Diverse autorità sanitarie indipendenti hanno effettuato una revisione della letteratura a supporto dei vaccini antinfluenzali utilizzando la metodologia GRADE.

Recentemente è stata pubblicata dall’ECDC

(European Centre for Disease Prevention and Control) una relazione tecnica contenente i risultati della revisione sistematica della letteratura pubblicata riguardo ai dati di efficacia, di effectiveness(2) e di sicurezza dei nuovi vaccini per la prevenzione dell’influenza in soggetti di età ≥18 anni. [6]

L’analisi ha previsto anche la valutazione della qualità delle evidenze mediante metodologia GRADE.

La ricerca bibliografica condotta dall’ECDC ha individuato 19.822 studi, successivamente analizzati per rilevanza.

Applicando i criteri d’inclusione ed esclusione, nella revisione sistematica sono stati valutati 110 studi. [6]

I dati disponibili hanno permesso di valutare efficacia, effectiveness, sicurezza e

rischio di bias(3) per i quattro tipi di vaccino antinfluenzale attualmente disponibili in Europa, usando comparatori diversi per ogni comparazione:

• vaccino adiuvato vs nessun vaccino,
• vaccino ad alto dosaggio vs dose standard,
• vaccino su colture cellulari vs placebo,
• vaccino ricombinante vs non ricombinante.

In sintesi, i risultati della revisione sono schematizzabili come segue.

Non ci sono evidenze di alta qualità in merito all’efficacia clinica riguardo alla prevenzione dell’influenza del vaccino antinfluenzale adiuvato con MF59®.

Infatti, benché i dati mostrino che è generalmente più efficace rispetto alla non-vaccinazione nel ridurre il rischio di influenza confermata in laboratorio e di ulteriori outcome (visite mediche e ricoveri ospedalieri valutati come proxy), la sua effectiveness rispetto ai vaccini tradizionali risulta incerta e basata su pochi dati. Il vaccino antinfluenzale adiuvato con MF59® è associato, però, ad un maggior numero di eventi avversi locali e sistemici rispetto ai vaccini antinfluenzali tradizionali a dose standard. [6] Il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio può fornire una migliore protezione contro l’influenza confermata in laboratorio e contro altri outcome secondari quali ad esempio i ricoveri ospedalieri. Inoltre, uno studio di efficacia ha evidenziato una migliore protezione contro l’influenza confermata in laboratorio fornita dal vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio rispetto a quelli a dose standard negli adulti di età più avanzata.

Il profilo di sicurezza del vaccino ad alto dosaggio evidenzia una maggiore frequenza di eventi avversi rispetto ai vaccini a dose standard, tale dato potrebbe essere connesso proprio con il dosaggio più alto dell’antigene contenuto nel vaccino.[6]

I vaccini antinfluenzali prodotti su colture cellulari si sono dimostrati più efficaci rispetto alla non-vaccinazione. Ad oggi, i dati per valutare l’efficacia di questi vaccini rispetto ai vaccini prodotti su uova embrionate risultano insufficienti. Tuttavia, il profilo di sicurezza dei vaccini antinfluenzali su colture cellulari risulta in gran parte sovrapponibile a quello dei vaccini antinfluenzali tradizionali.[6]

Per quanto riguarda, infine, i vaccini antinfluenzali ricombinanti, essi potrebbero offrire una protezione migliore rispetto alla non-vaccinazione o ai vaccini antinfluenzali standard, con possibile protezione crociata rispetto alle eterovarianti dei ceppi influenzali circolanti. I risultati della review suggeriscono che il profilo di sicurezza dei vaccini antinfluenzali ricombinanti sia ampiamente simile a quello dei tradizionali a livello di eventi sistemici e locali.[6]

I dati del report ECDC del 2020 sono stati pubblicati anche in alcune recenti review.[6]

Comber et al. effettuano una revisione sistematica dell’efficacia, effectiveness e safety del vaccino quadrivalente ad alto dosaggio paragonato con quello a dosaggio standard nella prevenzione dell’influenza confermata in laboratorio negli adulti>18 anni. [9] La review ha incluso 36 studi, di cui 9 di effectiveness 23 di safety 2 di efficacia e 2 di analisi dei dati di efficacia di questi ultimi. I risultati della metanalisi evidenziano che il vaccino quadrivalente ad alto dosaggio risulta avere efficacia relativa superiore a quello a dosaggio standard nel prevenire l’influenza nei pazienti anziani. Inoltre, tale vaccino ha dimostrato un maggiore effetto relativo sulle ospedalizzazioni correlate ad influenza o influenza/polmonite e sulle visite mediche associate ad influenza.
Per quanto concerne il profilo di sicurezza, il vaccino quadrivalente ad alto dosaggio è stato associato a tassi significativamente più elevati di eventi avversi locali e sistemici rispetto a quello a dosaggio standard (reazioni locali, dolore al sito di iniezione, gonfiore, indurimento, mal di testa, brividi e malessere). Gli autori concludono che il vaccino quadrivalente ad alto dosaggio è risultato essere più efficace nella prevenzione dell’influenza confermata in laboratorio, considerando una serie di misure proxy di esito sebbene sia associata a più eventi avversi. I risultati sono in linea con quelli di una precedente meta-analisi di Lee et al. [10] Vi è, infine, un’altra revisione sistematica riguardante efficacia, effectiveness e safety dei vaccini adiuvati con MF59® per la prevenzione dell’influenza confermata in laboratorio negli individui≥18 anni di età.[12]

La review ha incluso 48 studi. Non sono stati identificati studi di efficacia. In termini di efficacia, i vaccini antinfluenzali trivalenti adiuvati MF59® sono risultati efficaci nel prevenire l’influenza confermata in laboratorio negli anziani (di età ≥65 anni) rispetto a nessuna vaccinazione. Per sottotipo, è stato riscontrato un effetto significativo per l’influenza A(H1N1) e B, ma non per A (H3N2).

In termini di efficacia relativa, non vi era alcuna differenza significativa confrontando i vaccini trivalenti adiuvati MF59® con i vaccini trivalenti o quadrivalenti non adiuvati. Rispetto ai tradizionali vaccini antinfluenzali trivalenti, i vaccini antinfluenzali trivalenti adiuvati MF59® sono stati associati a un maggior numero di eventi avversi locali e reazioni sistemiche.

In conclusione, i vaccini antinfluenzali trivalenti adiuvati MF59® sono risultati più efficaci di “nessuna vaccinazione”. Sulla base di dati limitati, non sono emerse differenze significative confrontando l’efficacia dei vaccini adiuvati MF59® con i loro omologhi non adiuvati.[12] La revisione dell’ECDC si affianca a valutazioni indipendenti, effettuate utilizzando la metodologia GRADE, prodotte da altre autorità sanitarie come l’organo tecnico del Governo canadese, il NACI (National Advisory Committee on Immunization),[7]  NCRIS, ACIP e STIKO.

STIKO (Standing Committee on Vaccinationat the Robert Koch Institute), comitato scientifico composto da 18 membri presso il Robert Koch Institute di Berlino, in Germania, fornisce raccomandazioni ufficiali per i programmi di vaccinazione tedeschi.

In particolare, STIKO ha emanato, nel bollettino epidemiologico di novembre 2020, le raccomandazioni sull’influenza per la stagione 2021-2022 in Germania, conducendo un’analisi della letteratura pubblicata attraverso la metodologia GRADE.[8]

Nelle persone anziane, è stata stabilita una superiorità, bassa ma significativa, nell’efficacia per il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio rispetto ai vaccini antinfluenzali convenzionali. La qualità delle prove disponibili riguardanti l’efficacia del vaccino ad alte dosi nella prevenzione delle malattie influenzali confermate in laboratorio è stata classificata come alta.[8] Anche l’Advisory Committee on Immunization Practices.(4)

L’ACIP raccomanda che gli adulti di età ≥65 anni ricevano preferenzialmente uno qualsiasi dei seguenti vaccini influenzali ad alto dosaggio o adiuvati: vaccino influenzale quadrivalente ad alte dosi inattivato (QIV-HD), vaccino influenzale quadrivalente ricombinante (RIV4) o vaccino influenzale quadrivalente adiuvato inattivato (aQIV). Se nessuno di questi tre vaccini è disponibile per la somministrazione del vaccino, deve essere somministrato qualsiasi altro vaccino antinfluenzale adatto all’età.[15]

La Joint Committee on Vaccination and Immunisation(5) nell’annuale “Advice on influenza vaccines for 2023/24”, dopo una revisione della letteratura scientifica riporta le proprie raccomandazioni per la stagione 2023/2024 in UK. In particolare, le prove disponibili indicano un beneficio derivante dall’uso di aQIV o QIV-HD in soggetti di età pari o superiore a 65 anni, rispetto ai vaccini trivalenti e quadrivalenti inattivati in coltura di uova standard (TIVe / QIVe).

Quando si considera una preferenza tra QIV-HD e aQIV, i dati disponibili per il confronto sono pochi, alquanto incoerenti, non sono disponibili su più stagioni, sono a rischio di bias e sono limitati dall’uso di endpoint influenzali non confermati in laboratorio. Il livello di incertezza nelle prove disponibili è considerato troppo elevato per consentire una raccomandazione preferenziale tra i vaccini.[14]  La Immunisation Advisory Committee neozelandese, inoltre, sebbene raccomandi che il vaccino quadrivalente ad alto dosaggio sia elencato con un’alta priorità per le persone di età pari o superiore a 65 anni, conclude che, sebbene le sue raccomandazioni per aQIV e QIV-HD siano diverse, non ha preferenze tra i due vaccini in quanto non ci sono confronti diretti o prove che uno sia più efficace dell’altro. Il comitato ha ritenuto che entrambi i vaccini sarebbero più efficaci per la popolazione di età pari o superiore a 65 anni rispetto al QIV attualmente finanziato. Il comitato ha ritenuto che al momento non vi è alcuna differenza quantitativa tra i due vaccini [Nota bibliografica: Immunisation Advisory Committee – New Zeland. Record of the Immunisation Advisory Committee Meeting held on 09 September 2022.]

Da quanto sinora esposto, in materia di vaccini antinfluenzali, si può notare come lo scenario evolva rapidamente e come sia innegabile che i vaccini potenziati siano da preferire nella popolazione anziana e nei soggetti fragili.

Emerge, però, un evidente problema conoscitivo correlato con la scarsa produzione di letteratura relativa al vaccino quadrivalente adiuvato che condiziona i risultati delle revisioni sistematiche.

Sarebbe auspicabile incrementare tale produzione poiché la formulazione tetravalente è quella attualmente in uso. Ciò che manca in letteratura, inoltre, è un solido confronto diretto, sia in termini di effectiveness che di criteri farmaco-economici, tra i principali vaccini potenziati attualmente disponibili.

In uno studio di Redondo et. al. del 2021 sono state confrontate due strategie di somministrazione nella popolazione over 65: quadrivalente ad alto dosaggio e trivalente adiuvato; in questo caso la prima strategia risultava dominante.[13]
È evidente come i risultati del presente studio non siano applicabili alla realtà attuale dove il trivalente adiuvato è stato sostituito da un tetravalente omologo.

Ruiz-Aragon et al. pubblicano nel 2022 un’analisi di costo-efficacia in cui vengono paragonate due strategie vaccinali per i soggetti over 65 anni. I due competitor, stavolta, sono il tetravalente adiuvato e il tetravalente ad alto dosaggio. In questo caso la prima strategia sembra essere dominante ma tale effetto sembra correlato principalmente al costo inferiore del primo vaccino e gravato da alcune limitazioni dello studio come la staticità del modello, che non tiene conto della herd immunity(6), e l’orizzonte temporale, limitato ad una sola stagione. Al momento in cui viene scritto il presente articolo, il Ministero della Salute non ha ancora rilasciato la Circolare “Prevenzione e controllo dell’influenza: raccomandazioni per la stagione 2023-2024”.

Risulta evidente come, nell’attuale contesto, sia di estrema importanza garantire appropriatezza vaccinale ma, per poter espletare con rigore scientifico tale auspicio, è fondamentale spronare una ricerca basata su dati robusti, calata nei contesti economici e sociali specifici.

NOTE

1. Influenza like illness
2. Efficacia “sul campo”, nella pratica, ovvero l’efficacia realizzata nelle condizioni pratiche di applicazione di un dato trattamento.
3. I bias sono errori sistematici; possono occorrere nel disegno o nell’esecuzione di uno studio, determinano una stima non corretta dell’associazione fra esposizione e rischio di malattia. Si distinguono dagli errori casuali (errori random o random misclassification).
4. ACIP. L’ACIP è istituito come comitato consultivo federale per fornire consulenza esterna di esperti e guida al direttore del CDC sull’uso di vaccini e agenti correlati per il controllo delle malattie prevenibili da vaccino nella popolazione civile degli Stati Uniti.
5. JCVI. è un comitato consultivo di esperti indipendenti che consiglia i dipartimenti sanitari del Regno Unito in materia di immunizzazione, formulando raccomandazioni in merito ai programmi di vaccinazione e alla sicurezza dei vaccini. Ha un ruolo statutario in Inghilterra e Galles e i dipartimenti sanitari in Scozia e Irlanda del Nord possono scegliere di accettare i suoi consigli.
6. Immunità di gregge. Meccanismo che si instaura all’interno di una comunità, per cui se la stragrande maggioranza degli individui è vaccinata limita la circolazione di un agente infettivo, andando a proteggere anche coloro che per particolari problemi di salute non possono sottoporsi a vaccinazione. È un meccanismo fondamentale per ridurre la circolazione e la trasmissione di malattie infettive contagiose.

BIBLIOGRAFIA

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3. Makary MA, Segev DL, Pronovost PJ, Syin D, Bandeen-Roche K, Patel P, et al. Frailty as a Predictor of Surgical Outcomes in Older Patients. J Am Coll Surg. 2010;210:901–8.
4. Fried LP, Ferrucci L, Darer J, Williamson JD, Anderson G. Untangling the Concepts of Disability, Frailty, and Comorbidity: Implications for Improved Targeting and Care. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59:M255–63.
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6. European Centre for Disease Prevention and Control. Systematic review of the efficacy, effectiveness and safety of newer and enhanced seasonal influenza vaccines for the prevention of laboratory-confirmed influenza in individuals aged 18 years and over. LU: Publications Office; 2020.
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8. Michaelis K, Scholz S, Buda S, Garbe E, Harder T, Ledig T, et al. Beschluss und Wissenschaftliche Begründung der Ständigen Impfkommission (STIKO) für die Aktualisierung der Influenza-Impfempfehlung für Personen im Alter von ≥ 60 Jahren. 2020. https://doi.org/10.25646/7655.
9. Comber L, O Murchu E, Jordan K, Hawkshaw S, Marshall L, O’Neill M, et al. Systematic review of the efficacy, effectiveness and safety of high‐dose seasonal influenza vaccines for the prevention of laboratory‐confirmed influenza in individuals ≥18 years of age. Rev Med Virol. 2022. https://doi.org/10.1002/rmv.2330.
10. Lee JKH, Lam GKL, Shin T, Kim J, Krishnan A, Greenberg DP, et al. Efficacy and effectiveness of high-dose versus standard-dose influenza vaccination for older adults: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Vaccines. 2018;17:435–43.
11. O Murchu E, Comber L, Jordan K, Hawkshaw S, Marshall L, O’Neill M, et al. Systematic review of the efficacy, effectiveness and safety of recombinant haemagglutinin seasonal influenza vaccines for the prevention of laboratory‐confirmed influenza in individuals ≥18 years of age. Rev Med Virol. 2022. https://doi.org/10.1002/rmv.2331.
12. O Murchu E, Comber L, Jordan K, Hawkshaw S, Marshall L, O’Neill M, et al. Systematic review of the efficacy, effectiveness and safety of MF59 ® adjuvanted seasonal influenza vaccines for the prevention of laboratory‐confirmed influenza in individuals ≥18 years of age. Rev Med Virol. 2022. https://doi.org/10.1002/rmv.2329.
13. Redondo E, Drago G, López-Belmonte JL, Guillén JM, Bricout H, Alvarez FP, et al. Cost-utility analysis of influenza vaccination in a population aged 65 years or older in Spain with a high-dose vaccine versus an adjuvanted vaccine. Vaccine. 2021;39:5138–45.
14. Joint Committee on Vaccination and Immunisation. Advice on influenza vaccines for 2023/24. 2022.
15. Grohskopf LA, Blanton LH, Ferdinands JM, Chung JR, Broder KR, Talbot HK, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2022–23 Influenza Season. MMWR Recomm. Rep. 2022;71:1–28.