Meningite: epidemiologia, patogenesi e profilassi

Nicola Coppola

Ordinario Malattie Infettive Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli

La meningite è la più nota infezione del sistema nervoso centrale. Il quadro clinico è generalmente ricco e complesso ma i tre segni clinici che ne consentono un rapido riconoscimento sono: la cefalea continua, intensa, di tipo gravativo, la febbre e la rigidità nucale, causata dalla flogosi meningea.

In base all’eziologia, riconosciamo forme batteriche, virali, micotiche, protozoarie ed elmintiche.

In base al decorso clinico, distinguiamo forme acute (batteriche, virali e micotiche) e forme sub-acute (da Mycobacterium tubercolosis, Treponema pallidum, brucella e criptococco).

Infine, in base alle caratteristiche del liquor, distinguiamo meningiti a liquor limpido (dovute a virus, Mycobacterium tubercolosis, leptospira, treponema pallidum e brucella) e meningiti a liquor torbido (dovuta a batteri, protozoi e miceti). Quest’ultima differenziazione risulta essenziale da un punto di vista terapeutico, visto che la terapia antibiotica andrà intrapresa sempre nelle forme a liquor torbido e mai in quelle a liquor limpido. Eccezioni sono però la meningite tubercolare, luetica, brucellare e da Leptospire, che danno una meningite a liquor limpido ma essendo batteriche necessitano comunque di terapia antibiotica.

La sindrome meningea acuta è caratterizzata dalla brusca comparsa dei sintomi caratteristici della triade meningea (cefalea, febbre e rigidità nucale) in poche ore. È causata principalmente da virus e batteri, più raramente da miceti ed elminti.

Eziologia ed epidemiologia

Essenziale per l’orientamento eziologico è la differenziazione in forme a liquor torbido (prevalentemente batteriche) e a liquor limpido (virali).

Per quanto riguarda le forme a liquor torbido, l’età d’insorgenza ed eventuali fattori di rischio aiutano all’orientamento eziologico, base importante per guidare una terapia antibiotica empirica ragionata da instaurare nel più breve periodo di tempo, prima della identificazione del germe da parte del laboratorio di microbiologia.

Nel periodo neonatale prevalgono le meningiti da E. coli, S. agalactiae, H. Influenzae, S. Pneumoniae e Listeria monocitogenes, prevalentemente acquisiti nel passaggio nel canale del parto. Dopo i primi due mesi di vita predominano le infezioni da N. menigitidis, H. influenzae e S. pneumoniae. In età adulta invece N. menigitidis e S. pneumoniae. Dopo i 50 anni di età principalmente ritroviamo S. pneumoniae, bacilli gram-negativi e L. monocytogenes.

Nelle forme post-neurochirurgiche e nei portatori di shunt liquorali prevalgono i bacilli gram-negativi, lo S. aureus, lo S. epidermidis. Lo S. aureus è molto frequente nei pazienti con endocardite, nei pazienti diabetici e neoplastici. Nei soggetti etilisti, negli splenectomizzati, nei soggetti con anamnesi positiva per frattura della base cranica ed in quelli con recente episodio di otite media purulenta o mastoidite, lo S. pneumoniae risulta l’agente eziologico più frequente. Le infezioni da L. monocytogenes sono in aumento nei pazienti immunocompromessi, in particolare in quelli trapiantati, emodializzati, neoplastici, specie se sottoposti a radioterapia, ed epatopatici cronici.

In Italia, tra i casi di meningite acuta a liquor torbido a eziologia nota osservati dal 2007 al 2015, il patogeno più frequentemente identificato è stato lo S. pneumoniae (2843 casi) con un’incidenza di 2,07 casi per 100.000 abitanti per malattia invasiva  e le età piu colpite sono quelle estreme (< 1 e > 65 anni). La meningite pneumococcica si può sviluppare come malattia primaria senza segni d’interessamento in altre sedi, ma più spesso origina per diffusione da focolai di otite, mastoidite o sinusite, oppure consegue a fratture della base cranica inapparenti, anche parecchi anni dopo l’evento traumatico; più raramente l’infezione proviene per via ematogena da altre localizzazioni (polmonite, endocardite).

La N. meningitidis è stata isolata in 1521 casi di meningite e sepsi-meningite. L’incidenza maggiore si è registrata nei bambini di età inferiore ai cinque anni, tuttavia ulteriori picchi sono stati osservati dai 15 ai 24 anni ed anche negli adulti; per cui si tratta di un batterio che può colpire ad ogni età. L’incidenza annua nel 2015 è risultata di 0,32 casi per 100.000 abitanti, in aumento rispetto agli anni precedenti a causa di un focolaio epidemico che si è registrato in Toscana proprio in quest’anno.   Più che i malati fonte d’infezione sono i portatori sani che sono il 10-15% della popolazione in cui il batterio si localizza a livello faringeo; la trasmissione avviene per inalazione di goccioline di secrezioni nasofaringee infette. Il meningococco raggiunge dalla mucosa rinofaringea il torrente ematico e quindi le meningi. La batteriemia può in alcuni casi non essere autolimitantesi e quindi determinare una sepsi, che può precedere anche la comparsa dei sintomi meningei con le sue tipiche manifestazioni, fino allo shock settico e la CID (coagulazione intravasale disseminata). Visto che il sovraffollamento favorisce la trasmissione, la meningite menigococcica si manifesta sporadicamente o con epidemie specie nelle piccole comunità, caserme, scuole e più frequenti verso la fine dell’inverno e l’inizio della primavera. Le epidemie più gravi sono causate dal siero gruppo A; In Italia i sierogruppi più spesso rilevati sono il B e C, mentre Y presenta un trend in crescita nel tempo; inoltre l’ultimo report dell’ISS dimostra come i sierogruppi C, W, Y insieme siano i  più prevalenti in età pediatriche maggiori e adulti ed abbiano causato un numero ragguardevole di casi in adulti ed anziani. I sierogruppi ACWY insieme sono aumentati nel tempo fino a causare più casi del sierogruppo B. In Italia, come nel resto del mondo occidentale, il numero dei casi di meningite da H. influenzae identificati è diminuito negli ultimi anni dopo l’introduzione della vaccinazione anti-Haemophilus influentiae di tipo b. Dal 2007 al 2015 sono stati infatti notificati 225 casi di meningite da H. Influenzae e nel 75% dei casi in soggetti di età inferiore ai 25 anni, più frequentemente tra i 6 mesi e i due anni. L’Haemophilus è molto diffuso in natura: l’80% dei bambini e degli adulti li ospita sulla mucosa delle prime vie aeree. Il ceppo capsulato b è responsabile del 95% delle meningiti in bambini al di sotto dei 5 anni.

Per quanto riguarda le meningiti a liquor limpido, ad eziologia virale, sono causate principalmente da enterovirus e in particolare da virus coxsackie ed virus echo. Queste predominano nei primi 4 anni d’età. Da considerare comunque che in corso di qualsiasi infezione virale vi può essere un coinvolgimento meningeo (Arbovirus, virus della parotite epidemica, virus del morbillo, virus della coriomengite linfocitaria, herpes virus, HIV). Gli enterovirus, ubiquitari ed estremamente diffusi, sono responsabili dell’85-95% dei casi di meningite ad eziologia nota virale in forma sporadica o epidemica. In particolare i virus coxsakie (sierotipi B ed alcuni sierotipi A) determinano casi di meningite prevalentemente nel periodo estivo-autunnale. La prevalenza è elevata nel primo anno di vita e diminuisce nei bimbi fino ai 4 anni per ridursi drasticamente nell’età adulta. Anche le meningiti da virus echo (in particolare i sierotipi 1-9,11-25, 30, 31) si presentano come casi sporadici o in forma di epidemie prevalentemente nei mesi estivi e autunnali. Le infezioni da poliovirus oggi risultano pressoché scomparse. Il virus partitico può dare una meningite vera e propria nel 10-20% dei casi di parotite epidemica. Il virus herpes simplex può provocare una meningite o una meningoencefalite per riattivazione di un’infezione latente, oppure a seguito di un’infezione primaria o di una reinfezione esogena. È responsabile dello 0,5-3% di tutte le meningiti virali.

Patogenesi

I batteri possono raggiungere gli spazi meningei:

  • per via ematogena, in seguito a batteriemie dopo superamento delle mucose;
  • per passaggio diretto dalla mucosa oro-rino-faringea attraverso la lamina cribrosa dell’etmoide;
  • per contiguità da processi infettivi di strutture craniche come otiti, sinusiti, mastoiditi;
  • per inoculazione diretta del germe per frattura della scatola cranica, per malformazioni del canale vertebrale o, in seguito ad interventi di neurochirurgia.

Oltrepassata la barriera ematoencefalica, i batteri possono moltiplicarsi con facilità: nel liquor infatti i meccanismi umorali di difesa sono virtualmente assenti. I componenti della parete cellulare dei batteri gram positivi (acido tecoico, peptidoglicano) e gram negativi (lipopolisaccaride o endotossina) stimolano il rilascio di citochine pro-infiammatorie con conseguente aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica, edema cerebrale, aumentata resistenza al drenaggio del liquor con conseguente ipertensione endocranica ed ipoperfusione cerebrale. Pertanto l’aumento della pressione endocranica è correlato alla flogosi del tessuto cerebrale e all’incremento del liquor e del volume ematico.

I virus raggiungono il sistema nervoso centrale o per via ematogena o per via assonale. Si localizzano nelle cellule neuronali, nelle cellule della glia e nei plessi coroidei e stimolano l’attivazione dei linfociti T helper attivando così la produzione di citochine pro-infiammatorie con il risultato di aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica, riassorbimento di proteine per effetto oncotico con conseguente ipertensione endocranica.

Sintomatologia

Come detto la meningite acuta si caratterizza per la presenza della triade febbre, cefalea e rigor nucalis. Le manifestazioni cliniche sono infatti attribuibili in parte allo stato settico che determina febbre e malessere generale, e in parte alle diverse condizioni che si vengono a creare a livello encefalico, ipertensione endocranica ed irritazione delle meningi.

La febbre è elevata, continua e preceduta da brivido. Può accompagnarsi a sintomi di sepsi. Lo stato settico domina il quadro clinico nella meningite da N. meningitidis, dove compare spesso anche un esantema purpurinico-petecchiale da CID, e nel neonato quando la meningite compare nelle prime 48 ore di vita per essere seguito, dopo 7-15 giorni da segni di flogosi meningea. Nel neonato in cui invece la meningite insorge tardivamente (da 1 a 6 settimane di vita) i segni neurologici sono subito evidenti.

L’ipertensione endocranica è causa di cefalea gravativa, vomito cerebrale a getto, indipendente dall’assunzione di cibo e non preceduto da nausea, edema della papilla (papilla da stasi). La cefalea è intensa, insopportabile, specie nucale. Nei neonati l’ipertensione endocranica causa agitazione, grido idrocefalico e tensione della fontanella bregmatica.

L’irritazione meningea fa si che il paziente può obiettivamente presentare un atteggiamento molto caratteristico, assunto a scopo antalgico. La posizione è definita a cane di fucile: decubito laterale, con capo più frequentemente esteso che flesso, dorso curvo in avanti, muscoli addominali contratti, cosce flesso sul bacino e gambe flesse sulle cosce; non raro l’opistotono totale con iperestensione del tronco oltre che del capo. L’interessamento meningeo viene meglio accertato con la ricerca di alcuni segni neurologici specifici; la rigidità nucale rende difficile o impossibile la flessione passiva del capo; vi è positività del segno di Lasegue; la rigidità del dorso impedisce al paziente di sollevarsi dalla posizione supina senza appoggiarsi all’indietro con la mani (segno di Amoss del tripode). Il decorso spontaneo delle meningiti acute si svolge in pochi giorni, ma non mancano casi ad evoluzione fulminante (soprattutto le forme ad eziologia menigococcica). Le principali complicanze sono l’erniazione transtentoriale che può essere causata dall’edema cerebrale, ma anche dall’esecuzione della rachicentesi a scopo diagnostico; l’idrocefalo a causa dell’ostruzione basale che ostacola il riassorbimento liquorale; l’infarto cerebrale in genere è associato all’occlusione infiammatoria delle arterie basali.

Diagnosi

La diagnosi di meningite acuta è agevole quasi sempre a quadro conclamato ma considerando che si tratta di una vera e propria emergenza medica è molto importante una diagnosi precoce. Esclusi all’esame obiettivo deficit neurologici focali e/o papilledema, di fondamentale importanza è effettuare una emocoltura e procedere all’esecuzione di una rachicentesi per l’analisi del liquido cefalorachidiano e quindi per la differenzazione tra meningite a liquor torbido e quella a liquor limpido.

Nelle meningiti batteriche acute il liquor appare torbido e la pressione liquorale iniziale può essere elevata (fino a oltre 45-50 cm H2O in decubito laterale). All’esame chimico fisico si evidenzia una pleiocitosi neutrofila (500-10000 leucociti per microL), aumento della protidorrachia (55-1000 mg/dl), riduzione  della glicorrachia (20-50 mg/dl in fase iniziale e meno di 20 mg/dl in fase avanzata nelle forme non trattate). L’esame microscopico eseguito su vetrino, previa colorazione di gram, può evidenziare il patogeno nel 60-70% delle meningiti batteriche. L’esame colturale è utile per la diagnosi eziologica, ma soprattutto per la valutazione della sensibilità in vitro degli antibiotici. Utile inoltre eseguire il meningo-test, test di agglutinazione al lattice che consente entro 15 min di evidenziare nel liquor (o nelle urine) la presenza di antigeni di menigogocco, pneumococco ed emofilo. Tale test ha un elevata sensibilità ma la sua negatività non esclude la diagnosi di meningite batterica. Ovviamente ci sono delle eccezioni nell’analisi del liquor delle forme batteriche. Infatti questo appare limpido invece che torbido nella meningite tubercolare, in quella da brucelle e in quella luetica, che comunque danno quadri di meningite sub-acuta; in queste forme vi è un aumento dei linfomomociti piuttosto che dei neutrofili. Anche nella meningite da S. agalactiae il liquor appare limpido e anche il tasso delle proteine è normale o soltanto lievemente aumentato. In queste forme batteriche a liquor limpido costante è però il riscontro di ipoglicorrachia, anche severa.

Nelle forme virali, il liquor appare iperteso, limpido con pleiocitosi linfocitaria (in media 50-1000/microlitro). La protidorrachia è lievemente aumentata, la glicorrachia è normale. La diagnosi eziologica, oggi raggiunta nel 55-70% dei casi, è effettuata con l’isolamento del virus dal liquor o, più frequentemente, mediante l’identificazione del suo genoma mediante PCR. La tecnica molecolare del film-array, applicata al liquor, sfrutta proprio l’identificazione genomica, tramite PCR, non solo dei virus ma anche dei batteri più frequentemente associati a meningite e fornisce risultati in pochissimo tempo.

Terapia

Indispensabile è un accurato e costante monitoraggio della funzionalità cardio-circolatoria, renale e neurologica; da evitare l’uso di sedativi, ipnotici e antipiretici, per poter valutare il comportamento spontaneo della temperatura. Si può inoltre instaurare una terapia per l’ipertensione endocranica con diuretici osmotici (glicerolo 10%, mannitolo 10%) e cortisonici.

Nelle forme batteriche, il più rapidamente possibile occorre iniziare una terapia antibiotica empirica guidata da parametri epidemiologici e clinici che aiutano ad individuare contro quale germe è necessario agire. L’antibiotico deve avere una elevata biodisponibilità e diffusibilità nelle meningi e deve essere somministrato per via endovenosa al massimo dosaggio possibile.

Nelle forme virali la terapia è generalmente sintomatica con antipiretici ed analgesici; Si potrebbe procedere all’asportazione di una modica quantità di liquor per ridurre la cefalea. Per la meningite herpetica si procede alla somministrazione di aciclovir 10 mg/Kg di peso corporeo 3 volte al giorno ev per 10-15 giorni.

Misure di profilassi

Importante è l’isolamento del paziente e l’individuazione dei focolai epidemici e dei contatti. L’immunoprofilassi attiva è possibile per menigogocco, pneumococco ed H.Influenzae, mentre la chemioprofilassi è indicata per meningococco ed H. Influenzae. Questa è raccomandata per coloro che nei 7 gg antecedenti l’inizio dei sintomi abbiano avuto contatti diretti e prolungati con il paziente (in famiglia, a scuola, etc) oppure siano stati esposti alle secrezioni rinofaringee (baci, manovra di rianimazione bocca a bocca, intubazione) e deve essere iniziata immediatamente. Per Neisseria Menigitidis si può iniziare la rifampicina 600 mg 2 volte al gg per 2 giorni negli adulti e 5 mg/Kg 2 volte al gg per 2 gg nei bambini. Alternative possono essere ciprofloxacina 500 mg 2 volte al gg per 5 gg o ceftriaxone 500 mg in dose unica. Per l’H.influenzae si utilizza la rifampicina. La principale arma però di prevenzione è rappresentata dalle vaccinazioni. Per meningiti batteriche abbiamo a disposizione vaccini contro lo pneumococco, il meningococco e l’Haemophilus influentiae, che se ben utilizzate, sia nell’età pediatrica che adulta, permetterebbero una microeliminazione di questa grave patologia.

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