La produzione di raccomandazioni cliniche con il metodo GRADE.

Ilaria Loperto1-2, Lucia De Coppi2

1Dipartimento di Sanità Pubblica, Università degli Sudi di Napoli Federico II

2ASL Napoli 1 Centro, UOC Epidemiologia e Prevenzione e Registro Tumori

La valutazione delle evidenze scientifiche: il metodo GRADE

Il trattamento dei pazienti deve essere effettuato sulla base di evidenze scientifiche che permettano di effettuare scelte consapevoli.

L’Evidence Based Medicine (EBM) stimola la ricerca della letteratura e di informazioni valide, rilevanti ed aggiornate per soddisfare il livello di competenze, andando oltre l’esperienza del professionista al fine di formulare linee guida e raccomandazioni affidabili.

Le linee-guida sono tornate ad essere al centro dell’attenzione di clinici e decisori sanitari dopo l’approvazione della legge 24 dell’8 marzo 2017 sulla responsabilità professionale. L’articolo 6 della nuova legge prevede che “(…) Qualora l’evento si sia verificato a causa di imperizia, la punibilità è esclusa quando sono rispettate le raccomandazioni previste dalle linee-guida”. (1)

È una disposizione molto rilevante perché rivaluta il ruolo delle evidenze che scaturiscono dalla ricerca clinica e sollecita a considerare le linee-guida il riferimento di cui tenere conto nel processo decisionale, valutandole, comunque, alla luce dell’esperienza clinica e delle aspettative e preferenze espresse dal malato.

La qualità delle raccomandazioni diventa, dunque, uno degli elementi fondamentali.

È essenziale, infatti, che le linee-guida siano prodotte seguendo una metodologia rigorosa e trasparente e che le prove scientifiche siano, al tempo stesso, validate per confermare l’affidabilità delle stesse e permettere la formulazione di raccomandazioni cliniche.

Il GRADE Working Group è una rete internazionale di ricercatori nata nel 2000 proprio con l’obiettivo di rendere più sistematica l’analisi delle prove in medicina . (2)

Il metodo GRADE, Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation, si avvale di un approccio condiviso, sensibile e trasparente per migliorare la valutazione delle prove che provengono dalla letteratura scientifica, rendere esplicito il processo di formulazione di raccomandazioni per l’attuazione di interventi sanitari, analizzando non solo il disegno dello studio ma anche le limitazioni metodologiche come i rischi di distorsione, l’imprecisione, la non riproducibilità e la non trasferibilità dei risultati dello studio alla pratica clinica. (3)

In sintesi, le principali novità dell’approccio GRADE sono tre:

  1. la forza delle raccomandazioni non dipende più unicamente dal tipo di studio. L’approccio valutativo classico prevedeva la distinzione in raccomandazione forte e debole basandosi soprattutto sulla metodologia di conduzione dello studio: nel caso di uno studio randomizzato controllato la raccomandazione era automaticamente considerata forte, mentre se lo studio era non randomizzato, la raccomandazione era debole. Nell’approccio GRADE questa equivalenza viene superata e si parla di qualità dell’evidenza, del body of evidence;
  2. la raccomandazione non dipende solo dalle evidenze, ma anche dalla disponibilità delle risorse e dalle aspettative e dalle preferenze espresse dal paziente;
  3. l’efficacia deve essere sempre valutata in relazione agli esiti, ai risultati che si vogliono ottenere e a quanto quell’esito è critico. Non esiste, in altre parole, un’efficacia determinabile in senso assoluto.

Il metodo GRADE si caratterizza per un percorso esplicito a più fasi (Fig. 1) che devono essere rigorosamente seguite rispettando la sequenzialità proposta:

  1. definizione del quesito clinico sul quale deve essere formulata la raccomandazione (metodologia PICO – Paziente, Intervento, Confronti, Outcome);
  2. individuazione di tutti gli outcome relativi al quesito clinico e valutazione della loro importanza relativa per una adeguata valutazione dell’intervento specifico;
  3. ricerca dei dati relativi agli effetti positivi o negativi dei diversi interventi oggetto di valutazione;
  4. sintesi delle prove per singolo outcome ritenuto “essenziale” o “importante”;
  5. valutazione della qualità delle prove per ciascun outcome;
  6. valutazione della qualità globale delle prove;
  7. bilancio tra benefici e danni attribuibili all’intervento;
  8. definizione della forza della raccomandazione;
  9. formulazione della raccomandazione;
  10. implementazione e verifica di impatto.
Fig. 1) Panoramica del processo GRADE (Amato L. et al, Il Metodo GRADE, 2017)

Utilizzando il metodo GRADE si valutano due componenti: la qualità complessiva di tutto l’insieme delle prove, cioè il grado di fiducia con cui si giudica la causalità di una associazione, la forza della raccomandazione.

Il GRADE valuta in modo trasparente la qualità delle prove relative alle singole misure di esito considerate, quindi non si basa solo sulla qualità dei singoli studi che considerano quell’esito.

La qualità valutata, inoltre, non si riferisce soltanto a quella «interna», cioè legata ai rischi di distorsione dei singoli studi, ma è relativa a tutto l’insieme delle prove disponibili per quella misura di esito.

La qualità delle prove secondo il metodo GRADE prevede, dunque, la valutazione della qualità per ogni singola misura di esito considerata rispetto al disegno di studio (ad esempio RCT, studi di coorte, ecc.), possibili bias(2) degli studi disponibili (ad esempio modalità di assegnazione, cecità, follow-up), precisione dei risultati, corrispondenza e applicabilità dei risultati al PICO di interesse, coerenza fra i risultati di studi diversi.

Una volta valutata la qualità delle prove per ogni singolo esito selezionato, viene dato un giudizio sulla qualità/affidabilità delle prove complessive per il PICO di riferimento che è determinata dal giudizio di qualità corrispondente all’esito “critico” con la valutazione più bassa. L’esito della valutazione viene, infine, riassunta in una tabella schematica (Fig. 2).

Fig. 2) GRADE Evidence Profile (Amato L. et al)

La qualità complessiva di uno studio può essere definita:

alta: ulteriori ricerche difficilmente possono cambiare i risultati sulla stima dell’effetto;

moderata: ulteriori ricerche potrebbero modificare i risultati sulla stima dell’effetto;

bassa: ulteriori ricerche sono necessarie e potrebbero modificare sostanzialmente i risultati sulla stima dell’effetto;

molto bassa: la stima dell’effetto è molto incerta.

Dopo aver valutato la qualità delle prove si passa alla formulazione della direzione e della forza della raccomandazione.

Diversi sono i fattori che concorrono a determinare la direzione e la forza della raccomandazione: qualità delle prove; bilancio rischio/beneficio; valori e preferenze del paziente; utilizzo delle risorse.

La forza di una raccomandazione riflette la misura in cui il panel di esperti valutatori è sicuro che gli effetti desiderabili di un intervento superino gli effetti indesiderati.

GRADE specifica due categorie della forza di una raccomandazione che esplicitano i livelli di incertezza:

raccomandazione forte: i benefici sono chiaramente maggiori dei rischi (positiva) o viceversa (negativa);

raccomandazione debole: i benefici e i rischi si bilanciano o sono incerti.

Una raccomandazione forte si riflette in comportamenti conseguenziali: i clinici raccomanderanno il miglior intervento; i pazienti, se correttamente informati, si comporteranno secondo quanto raccomandato; i decisori investiranno risorse per garantire l’intervento raccomandato.

In particolare, i decisori sanitari hanno necessità di valutare criticamente informazioni e dati riguardanti il risultato di interventi sociali e sanitari centrati, per esempio, sulla fattibilità o l’accettabilità di specifici interventi o strategie terapeutiche.

Una valutazione esauriente delle prove prevede, sempre più spesso, la consultazione di ricerche di tipo qualitativo che offrano valutazioni oggettive.

Analisi di un caso pratico: le vaccinazioni antinfluenzali

I vaccini rappresentano una categoria particolare di farmaci poiché sono somministrati a soggetti sani con l’obiettivo di prevenire potenziali malattie.(4)

Per tale peculiare motivo, essi sono accettabili solo se presentano un profilo di efficacia adeguato in combinazione a un rischio basso o molto basso di reazioni avverse. Ne consegue che, anche nel campo dei vaccini, l’applicazione rigorosa dei principi dell’EBM risulti di fondamentale importanza. In particolare, nel mondo dei vaccini ci si riferisce all’Evidence Based Vaccinology (EBV), cioè all’identificazione delle migliori evidenze disponibili per prendere decisioni consapevoli durante tutte le fasi, dallo sviluppo del vaccino alla implementazione della campagna vaccinale a livello di popolazione.

Quando ci si riferisce alle migliori prove scientifiche sulle vaccinazioni antinfluenzali è necessario tener conto dell’unicità epidemiologica dei virus influenzali, delle motivazioni per l’immunizzazione e della necessità di definire categorie eleggibili. Ogni anno le caratteristiche epidemiologiche dei virus influenzali e la circolazione dei due tipi principali (A e B) variano notevolmente, anche in relazione alle caratteristiche della popolazione. Data questa variabilità, insieme alla mancanza di protezione dal virus da un anno al successivo a causa di antigenic drift e antigenic shift, i singoli studi epidemiologici che riportano dati di una o due stagioni influenzali sono spesso difficili da interpretare, soprattutto quando la numerosità delle persone arruolate è bassa. Per questo motivo, ad oggi, le revisioni sistematiche sono lo strumento di EBV migliore per costruire prove di sicurezza e di efficacia dei vaccini, purché tengano conto della qualità metodologica degli studi coinvolti.

Come raccomandato dal National Immunization Tecnical Advisory Group (NITAG) e recepito da molti gruppi di lavoro sulle vaccinazioni, come ad esempio l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), tale processo rigoroso di revisione sistematica delle evidenze deve essere seguito da una valutazione con il metodo GRADE per stabilire la qualità dell’evidenza sulla sicurezza ed efficacia dei vaccini. (4, 5)

Tale processo di valutazione di evidenze, basato su una procedura rigorosa e trasparente consentirà di prendere decisioni più consapevoli anche sull’implementazione dei vaccini antinfluenzali.

A differenza di altri tipi di vaccino, per definire efficace un vaccino antinfluenzale è necessario considerare non solo l’elicitazione di un’adeguata risposta immunitaria ma anche quanto quel determinato vaccino sia in grado di contrastare, secondo una stima quanto più precisa possibile, i ceppi del virus realmente circolanti.

Per tale motivo, le strategie volte a migliorare la performance di un vaccino antinfluenzale sono strettamente connesse con l’aumento dell’immunogenicità e la limitazione della mutazione antigenica del virus durante la fase di produzione. In particolare, l’aumento di immunogenicità è ottenibile con l’aumento della concentrazione di antigene per ogni ceppo influenzale rispetto ai vaccini a dose standard (da 15 a 60 μg), oppure con l’aggiunta di un adiuvante immunostimolante, come ad esempio l’emulsione olio-in-acqua MF59®. Per limitare, invece, la mutazione del virus in fase di produzione si è fatto ricorso a tecniche di produzione che prevedono la crescita del virus influenzale su colture cellulari o la produzione di antigeni ricombinanti usando sistemi d’espressione come baculovirus.

Recentemente è stata pubblicata dall’ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) una relazione tecnica contenente i risultati della revisione sistematica della letteratura pubblicata riguardo ai dati di efficacia, di effectiveness1 e di sicurezza dei nuovi vaccini per la prevenzione dell’influenza in soggetti di età ≥18 anni. (4)

L’analisi ha previsto anche la valutazione della qualità delle evidenze. Tale pubblicazione è un unicum in Europa per vastità e completezza e si affianca ad una valutazione indipendente prodotta dall’organo tecnico del Governo canadese, il NACI (National Advisory Committee on Immunization).(6)  La ricerca bibliografica ha individuato 19.822 studi, successivamente analizzati per rilevanza. Applicando i criteri d’inclusione ed esclusione, nella revisione sistematica sono stati valutati 110 studi. (4)

I dati disponibili hanno permesso di valutare efficacia, effectiveness, sicurezza e rischio di bias2 per i quattro tipi di vaccino antinfluenzale attualmente disponibili in Europa, usando comparatori diversi per ogni comparazione:

• vaccino adiuvato vs nessun vaccino,

• vaccino ad alto dosaggio vs dose standard,

• vaccino su colture cellulari vs placebo,

• vaccino ricombinante vs non ricombinante.

In sintesi, i risultati della revisione sono schematizzabili come segue.

1 efficacia “sul campo”, nella pratica, ovvero l’efficacia realizzata nelle condizioni pratiche di applicazione di un dato trattamento.

2 I bias sono errori sistematici; possono occorrere nel disegno o nell’esecuzione di uno studio, determinano una stima non corretta dell’associazione fra esposizione e rischio di malattia. Si distinguono dagli errori casuali (errori random o random misclassification).

Non ci sono evidenze di alta qualità in merito all’efficacia clinica riguardo alla prevenzione dell’influenza del vaccino antinfluenzale adiuvato con MF59®. Infatti, benché i dati mostrino che è generalmente più efficace rispetto alla non-vaccinazione nel ridurre il rischio di influenza confermata in laboratorio e di ulteriori outcome (visite mediche e ricoveri ospedalieri valutati come proxy), la sua effectiveness rispetto ai vaccini tradizionali risulta incerta e basata su pochi dati. Il vaccino antinfluenzale adiuvato con MF59® è associato, però, ad un maggior numero di eventi avversi locali e sistemici rispetto ai vaccini antinfluenzali tradizionali a dose standard. (4)

Il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio può fornire una migliore protezione contro l’influenza confermata in laboratorio e contro altri outcome secondari quali ad esempio i ricoveri ospedalieri. Inoltre, uno studio di efficacia ha evidenziato una migliore protezione contro l’influenza confermata in laboratorio fornita dal vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio rispetto a quelli a dose standard negli adulti di età più avanzata. Il profilo di sicurezza del vaccino ad alto dosaggio evidenzia una maggiore frequenza di eventi avversi rispetto ai vaccini a dose standard, tale dato potrebbe essere connesso proprio con il dosaggio più alto dell’antigene contenuto nel vaccino. (4)

I vaccini antinfluenzali prodotti su colture cellulari si sono dimostrati più efficaci rispetto alla non-vaccinazione. Ad oggi, i dati per valutare l’efficacia di questi vaccini rispetto ai vaccini prodotti su uova embrionate risultano insufficienti. Tuttavia, il profilo di sicurezza dei vaccini antinfluenzali su colture cellulari risulta in gran parte sovrapponibile a quello dei vaccini antinfluenzali tradizionali. (4)

Per quanti riguarda, infine, i vaccini antinfluenzali ricombinanti, essi potrebbero offrire una protezione migliore rispetto alla non-vaccinazione o ai vaccini antinfluenzali standard, con possibile protezione crociata rispetto alle eterovarianti dei ceppi influenzali circolanti. I risultati della review suggeriscono che il profilo di sicurezza dei vaccini antinfluenzali ricombinanti sia ampiamente simile a quello dei tradizionali a livello di eventi sistemici e locali. (4)

Come già accennato, in Italia il NITAG (National Immunisation Technical Advisory Group) suggerisce che il Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale 2020-2022 raccomandi di valutare i nuovi vaccini in base a criteri standard per giudicare l’affidabilità degli studi disponibili. (5)

A questo proposito il NITAG invita a considerare i criteri di valutazione della qualità delle evidenze scientifiche adottati da istituzioni scientifiche indipendenti e, quindi, di seguire i percorsi utilizzati dal gruppo SAGE (Strategic Advisory Group of Experts on Immunisation) dell’OMS o dai NITAG di altri Paesi e di adottare il sistema GRADE. (5)

La revisione sistematica condotta dall’ECDC sulla sicurezza e l’efficacia dei più recenti vaccini antinfluenzali, qui sintetizzata, rappresenta un esempio di valutazione delle evidenze attraverso la metodologia GRADE e, quindi, può essere annoverata tra i percorsi suggeriti dal NITAG come di riferimento.

In più, la raccomandazione del NITAG di seguire percorsi scientificamente validi seguiti dai NITAG di altri Paesi, ci spinge a guardare con curiosità quanto pubblicato dallo STIKO (Standing Committee on Vaccination at the Robert Koch Institute), comitato scientifico composto da 18 membri presso il Robert Koch Institute di Berlino, in Germania, che fornisce raccomandazioni ufficiali per i programmi di vaccinazione. In particolare, STIKO ha emanato, nel bollettino epidemiologico di novembre 2020, le raccomandazioni sull’influenza per la stagione 2021-2022 in Germania, conducendo un’analisi della letteratura pubblicata attraverso la metodologia GRADE. (7)

Dopo un’accurata analisi, il documento conclude che a causa dell’elevato burden di malattia dell’influenza, un moderato miglioramento dell’efficacia del vaccino porta ad una riduzione del carico di malattia in tutta la popolazione, anche in una stagione influenzale lieve. In particolare, se venissero utilizzati vaccini antinfluenzali più efficaci nelle persone di età ≥ 60 anni, tale effetto sarebbe estremamente imponente. (7)

Nelle persone anziane, è stata stabilita una superiorità, bassa ma significativa, nell’efficacia per il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio rispetto ai vaccini antinfluenzali convenzionali. La qualità delle prove disponibili riguardanti l’efficacia del vaccino ad alte dosi nella prevenzione delle malattie influenzali confermate in laboratorio è stata classificata come alta. (7)

Sebbene l’incidenza di effetti collaterali minori sia leggermente superiore rispetto ai vaccini tradizionali, STIKO ritiene che sia possibile che la migliore efficacia del vaccino ad alto dosaggio porti ad una migliore accettazione della vaccinazione nelle persone di età ≥ 65 anni. Ciò, tuttavia, sarà possibile solo dopo aver esteso l’autorizzazione della somministrazione anche a persone di età superiore ai 60 anni. (7)

Oltre al vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio, altri vaccini antinfluenzali, che possono portare ad una migliore protezione vaccinale nelle persone di età ≥ 60 anni, sono in fase di sviluppo o sono già stati autorizzati.

STIKO è del parere, tuttavia, che i dati di studio attualmente disponibili siano insufficienti per raccomandare un uso preferenziale di questi vaccini in questo momento, sebbene si proponga di esaminare continuamente i dati di studio disponibili ed aggiornare le sue raccomandazioni sulla base di nuove prove. Ciò include anche una possibile raccomandazione futura di altri vaccini antinfluenzali potenziati. (7)

Conclusioni

È evidente come un’analisi scientificamente valida, corredata da una valutazione oggettiva delle prove come quella offerta dalla metodologia GRADE, offra a medici, pazienti e decisori sanitari gli strumenti adatti per scegliere i migliori interventi possibili.Risulta, dunque, auspicabile che tale metodologia venga accolta con entusiasmo ed utilizzata efficacemente dai decisori politici al fine di coniugare il risparmio di risorse con il rispetto dei principi dell’EBM.

BIBLIOGRAFIA E SITOGRAFIA

  1. GU Serie Generale n. 64 del 17-03-2017 ” Disposizioni in materia di sicurezza delle cure e della persona assistita, nonche’ in materia di responsabilita’ professionale degli esercenti le professioni sanitarie”. In.; 2017.
  2. [https://www.gradeworkinggroup.org/]
  3. Amato L, Parmelli E, Davoli M: Il Metodo GRADE. In.: Il Pensiero Scientifico Editore srl; 2017.
  4. ECDC: Systematic review of the efficacy, effectiveness and safety of newer and enhanced seasonal influenza vaccines for the prevention of laboratory-confirmed influenza in individuals aged 18 years and over. In. Stockholm; 2020.
  5. NITAG: Il PNPV 2020-2022: raccomandazioni del nucleo strategico del NITAG. In.; 2020.
  6. Young K, Gemmill I, Harrison R: Summary of the NACI Seasonal Influenza Vaccine Statement for 2020-2021. Can Commun Dis Rep 2020, 46(5):132-137.
  7. Michaelis K, Scholz S, Buda S, Garbe E, Harder T, Ledig T, Terhardt M, Wichmann O, Wicker S, Zepp F et al: Decision and scientific rationale from the Standing Committee on Vaccination (STIKO) for updating the influenza vaccination recommendation for persons ≥ 60 years of age. In.: Epid Bull; 2021: 3-25.
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